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文章来源: BioArt       发布时间:2019-09-04

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2019年9月3日,来自洛克菲勒大学的刘诗欣实验室(第一作者为李赛博士)联合赵莉实验室在Cell Reports上发表了长文文章Nonreciprocal and Conditional Cooperativity Directs the Pioneer Activity of Pluripotency Transcription Factors,报道了多能转录因子Sox2和Oct4协同产生先锋活性的机制。


洛克菲勒大学揭示多能转录因子的先锋活性机理


研究人员利用单分子荧光显微镜,将带有荧光标记的Sox2和Oct4分别以单独和联合形式,与具有不同荧光标记的一系列DNA 和核小体底物上的结合,实时跟踪观察结合的动态过程。研究人员首先发现,虽然都属于“先锋因子”,但Sox2和Oct4却明显地存在不同的核小体结合特性:Oct4对于位于核小体不同位置的序列具有同等的亲和力;但 Sox2更偏好地结合在核小体二分位点(dyad)的序列,而难以接近位于核小体末端(End)的结合序列,而且Sox2的结合能力会随着DNA结合序列在核小体内的平移和旋转位置而改变。


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另外,研究人员发现:当通过多荧光成像技术同步地监测Sox2和Oct4结合过程时, Oct4和Sox2是有秩序地招募到同一个核小体上,并以Oct4最先识别结合序列为主。进一步研究发现:只有Oct4可以调控Sox2结合核小体的先锋特性,反之却不然。而且这种协同调控必须存在于Sox2和Oct4的复合序列在核小体的特定位置。


同时研究人员还整合了已有的不同细胞类型的MNase-seq(核小体位置分布)和ChIP-seq(转录因子结合位置分布)数据,证明了在哺乳动物的基因组水平上,Sox2相较于Oct4, 对于核小体二分位点(dyad)结合序列具有更强的偏好性质。


综上,该文通过揭示Sox2和Oct4存在的明显不同的核小体结合偏好的先锋活性,及它们之间的条件性协同特性,为基因特异性的转录调控提供了重要的分子基础,为转录因子在发育和疾病中的作用提供了新的认识。


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研究背景


转录因子是指一类通过结合基因组上特定的DNA序列来调控基因转录的蛋白质。而在真核细胞中,基因组DNA会缠绕上组蛋白八聚体而形成核小体结构,再被紧密压缩成染色质,而阻碍了转录因子与其结合序列的识别。但有一类转录因子,我们称为“先锋因子”(pioneer factor),它们却可以直接结合被核小体封闭的染色质上的基因组序列,再释放新DNA位点,使其他转录因子结合。转录因子在染色质上会通过协同结合影响和调控着基因表达的重编程和细胞命运的决定。


最著名的例子就是:2006年日本Yamanaka研究组发现的四种转录因子(Sox2, Oct4, Klf4 和c-Myc),它们一起可以成功地将哺乳动物的体细胞重启并转换成诱导多能干细胞(Yamanaka也因此获得2012年诺贝尔医学奖)。而且被证明Sox2, Oct4和Klf4可以作为“先锋因子”,直接结合封闭的染色质结构,促进重编程过程。而这其中多能性基因调控网络的核心蛋白Sox2和Oct4,由于在胚胎发育和胚胎干细胞维持中发挥着关键作用,一直被广泛关注和研究。但它们间的协同特性却尚未清楚,且它们与核小体结合的先锋活性相互关系上仍存在争议。


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