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文章来源: 奇点网       发布时间:2019-05-17

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古语有云:“擒贼先擒王”。只要干掉了敌人的首领,敌人就极有可能崩溃,就如夜王死后的异鬼大军一样。肿瘤中也存在这样的首领,被称之为“肿瘤干细胞”。近日,新加坡科学家终于在对抗肿瘤干细胞的道路上迈出了重要一步。他们发现,人类非小细胞肺癌的肿瘤干细胞对蛋氨酸(也叫甲硫氨酸)有近乎执着的偏爱。肿瘤干细胞需要大量的蛋氨酸,以维持自身组蛋白的甲基化,这对于肿瘤干细胞的生长和致瘤作用至关重要。


研究人员还发现,抑制蛋氨酸循环上的关键酶,可以大幅抑制肿瘤干细胞的生长和肿瘤的形成,且效果远好于现在治疗非小细胞肺癌的前线药物——顺铂。此外,他们还发现人类非小细胞肺癌组织中,这个酶有过量表达,是一个极具潜力的临床治疗靶点。相关论文发表在著名医学期刊《自然?医学》上,本文的通讯作者是Bing Lim 和Wai Leong Tam,第一作者是Zhenxun Wang和 Lian Yee Yip[2]。


肿瘤干细胞的生长极度依赖蛋氨酸,抑制肿瘤生长转移现曙光


Wai Leong Tam(最右,图片来自csi.nus.edu.sg)


身处生命科学的世纪——我们对癌症治疗已经取得了长足的进步。如今,各种新型抗癌药物的出现,延长了很多患者的生命。


然而,这些抗癌药物的治疗效果其实也有限,常常出现耐药性问题,很多癌症患者都会因复发和转移而失去生命。破解抗癌药物的耐药性,是当今癌症治疗领域的最大挑战之一。而癌症之所以产生耐药,并且容易复发,很大程度上是因为癌症干细胞的存在。


早在1937年时,有科学家就在白血病小鼠中发现,将单个的肿瘤细胞移植到其他小鼠中后,便可能形成新的肿瘤(致瘤性)。不过,这种能形成新肿瘤的肿瘤细胞数量特别少[3]。


而到了1960年代,著名肿瘤学家Pierce发现,在恶性肿瘤中存在少量高度致瘤性的肿瘤细胞,这些肿瘤细胞能分化成多种非致瘤性(移植后不能形成肿瘤)的肿瘤细胞。随后,Pierce和其他科学家一道,揭示了肿瘤细胞的分化层级,和干细胞的分化非常相似,这让Pierce提出了肿瘤干细胞的概念[3]。


肿瘤干细胞的生长极度依赖蛋氨酸,抑制肿瘤生长转移现曙光


肿瘤干细胞模型


在之后的研究中,科学家又在多种癌症中发现了肿瘤干细胞存在的证据。并且发现它们具有很多独特的能力,比如具有很强的药物外排和DNA修复能力,能有效清除活性氧(ROS),使之免受伤害。这些都使肿瘤干细胞对化疗和放疗有极强的抗性。此外,肿瘤干细胞可以长期休眠,且粘附性较弱,是很多癌症能够复发和转移的根源[4]。


不仅如此,最近发表在顶级期刊《细胞》的一项研究还指出,肿瘤的免疫逃逸机制也可能是肿瘤干细胞进化出来的。这项研究发现,肿瘤干细胞在对抗免疫系统的过程中,会表达CD80这样一个原本是免疫细胞特有的受体,进而激活免疫抑制因子CTLA4的表达,抑制免疫系统[5]。 2018年,科学家在对患者进行Car-T治疗的过程中发现,仅仅一个癌细胞便引起肿瘤的复发,导致患者死亡[6]。


肿瘤干细胞的存在加大了治疗癌症的难度。如果我们不能对付肿瘤干细胞,那治愈癌症将无从谈起。


很多科学家都在努力寻找肿瘤干细胞的弱点。现在很多研究都发现,肿瘤细胞在代谢途径迥异于正常细胞,如爱舔油等等。既然,肿瘤干细胞有过人的本领,那它必然也有独特的代谢途径,以支撑其强大的能力。


新加坡的Bing Lim 和Wai Leong两位科学家的团队,便致力于肿瘤代谢途径的研究。


肿瘤干细胞的生长极度依赖蛋氨酸,抑制肿瘤生长转移现曙光


Bing Lim 博士(图片来自a-star.edu.sg)


他们从非小细胞肺癌患者的原发组织中,分离出富含肿瘤干细胞的原代细胞细,并扩大培养。随后,利用液相色谱-质谱技术进行分析,发现肿瘤干细胞中蛋氨酸循环相关的代谢物高度富集。于是,研究人员对肿瘤干细胞中的蛋氨酸进行了重点研究。


蛋氨酸是细胞必需的氨基酸,需从外界补充。蛋氨酸在细胞中发挥着重要作用,除了作为蛋白质翻译时的起始氨基酸外,其参与的蛋氨酸循环也为细胞提供大量的代谢产物,这些代谢产物的一个重要作用是负责染色体组蛋白的甲基化,调节各种基因的表达。之前有研究发现,组蛋白甲基化的上调与多种癌症有关。


研究人员短暂剥夺营养液中的蛋氨酸,发现肿瘤干细胞很快便失去了肿瘤形成能力,无法致瘤,同时也观察到组蛋白甲基化明显下降。而其他氨基酸,如苏氨酸、亮氨酸或色氨酸等,则没有这种影响。这说明,蛋氨酸在肿瘤干细胞的致瘤能力中发挥着关键作用。


肿瘤干细胞的生长极度依赖蛋氨酸,抑制肿瘤生长转移现曙光


蛋氨酸对肿瘤干细胞的致瘤能力非常重要


随后,研究人员又对蛋氨酸循环中的两个关键酶:MAT2A(蛋氨酸腺苷转移酶IIα)和SAHH(S-腺苷同型半胱氨酸水解酶)进行抑制,也发现能够逆转肿瘤干细胞组蛋白的甲基化,抑制其肿瘤形成能力。


尤其MAT2A的抑制剂FIDAS-5(已在结肠癌中被证明具有抗癌能力),会完全消除肿瘤干细胞组蛋白的甲基化,并能接近完全消灭其形成肿瘤的能力。而FIDAS-5对普通的肿瘤细胞以及正常细胞NIH 3T3则没有什么影响,显示了其作用的高度特异性。


此外,研究人员还发现,人类非小细胞肺癌组织中,MAT2A蛋白有异常高表达。而将非小细胞肺癌的肿瘤干细胞移植到小鼠身上,然后分别用安慰剂(玉米油)、顺铂、FIDAS-5进行治疗,发现FIDAS-5几乎能完全抑制肿瘤的生长,而顺铂却没什么效果。这表明,针对MAT2A的抑制剂,有强大的临床应用价值。


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FIDAS-5抗癌效果明显


这些实验表明,MAT2A蛋白可以作为非小细胞肺癌的潜在靶点,并克服常用化疗药物顺铂的耐药性。


关于肿瘤干细胞


肿瘤干细胞就像肿瘤细胞的母体一样,能不停地自我更新和分化,且极具侵袭性,对肿瘤的长期维持和转移至关重要;此外,肿瘤干细胞对化疗和放疗有极强的抗性,是很多肿瘤转移复发的罪魁祸首。因此,针对肿瘤干细胞的治疗是彻底战胜肿瘤的基础。

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