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2019-05-16 16:05:06     来源:CBG资讯

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抗生素作为治疗微生物感染的主要药物,自被发现以来就在医疗卫生领域扮演着重要角色。然而,耐药性微生物的出现导致临床上可用的抗生素越来越少,有些细菌甚至“无药可治”。因此,研制可以有效抵抗耐药性微生物的新型抗菌剂迫在眉睫。天然存在的宿主防御肽(Host Defense Peptides,简称HDPs)因其膜破坏性的抗菌机制,有望成为解决耐药微生物感染的有力武器。然而HDPs酶稳定性差、合成成本高的缺点大大限制了其实际生活中的应用。为弥补其不足,华东理工大学刘润辉教授课题组近期通过模拟HDPs研制出一种具有快速、高效和广谱抗菌活性的β-多肽聚合物,可以有效杀死耐药菌并不易使细菌产生耐药性。这一成果近期发表在Biomaterials Science上(DOI:10.1039/c9bm00248k)。


为了克服传统抗生素易诱导微生物产生耐药性的固有缺点,刘润辉教授等人密切关注和研究存在于生物体内的天然宿主防御肽及其模拟物,并取得了初步成果。本研究中,科研人员合成了一系列具有不同疏水和亲水/阳离子亚基比例的HDP模拟β-多肽聚合物。这些β-多肽聚合物的骨架结构与天然的HDPs相似,具有优异的生物相容性;但β-多肽聚合物是由非天然β-氨基酸组成,因此具有优异的酶稳定性。此外,科研人员通过β-内酰胺开环聚合来制备β-多肽聚合物,其合成成本远低于天然HDPs且容易大量制备。


在本研究中,生物活性综合评价最好的β-多肽聚合物兼具高效、广谱(包括耐药菌)的杀菌活性和较低的溶血及细胞毒性。时间杀菌测试结果显示(图1),最优β-多肽聚合物在2×MIC的浓度下,可在5分钟内杀死超过98%的金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌,实现了快速杀菌。耐药性测试结果显示(图2),在连续使用β-多肽聚合物的刺激下,细菌繁殖超过1000代也没有显示出耐药性。作为对照,铜绿假单胞菌对抗生素产生了32倍耐药性,而金黄色葡萄球菌对抗生素产生的耐药性高达512倍。这些研究结果均展示出β-多肽聚合物在治疗耐药性细菌感染和解决微生物耐药性挑战难题中的潜力。此外,膜活性研究显示β-多肽聚合物对细菌细胞膜有较强的膜破坏作用,β-多肽聚合物的广谱抗菌活性、快速杀菌特性、膜损伤效应以及SEM表征一致表明该抗菌化合物膜破坏性的抗菌机理(图3)。


?华东理工刘润辉教授课题合成系列β-多肽聚合物,具有高效杀菌性


图1.β-多肽聚合物时间杀菌曲线(a)金黄色葡萄球菌S.a USA300;(b)铜绿假单胞菌P.a O1


(来源:Biomaterials Science)


?华东理工刘润辉教授课题合成系列β-多肽聚合物,具有高效杀菌性


图2.β-多肽聚合物20:80 Bu:DM和抗生素对(a)金黄色葡萄球菌和(b)铜绿假单胞菌的耐药性测试


(来源:Biomaterials Science)


?华东理工刘润辉教授课题合成系列β-多肽聚合物,具有高效杀菌性


图3.HDP模拟β-多肽聚合物的抗菌作用示意图


(来源:Biomaterials Science)


华东理工大学硕士研究生张强是该成果的第一作者和主要完成人,刘润辉教授为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、科技部等基金的资助。


论文链接:https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/BM/C9BM00248K#!divAbstract


注:文章内的所有配图皆为网络转载图片,侵权即删!

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